近日，我院陈云教授团队在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志发表题为《通过激活COTL1高表达的自然杀伤细胞GITR信号克服tsMHC-I受损型肿瘤中的免疫检查点阻断抵抗》（Reinvigorating COTL1^high NK cells via GITR signalling overcomes immune checkpoint blockade resistance in tsMHC-I-impaired tumours）的研究论文，该研究揭示了在tsMHC-I受损型肿瘤中，COTL1高表达的自然杀伤（NK）细胞通过GITRL-GITR信号轴介导免疫检查点阻断（ICB）治疗应答的关键机制，并提出了靶向GITR信号联合PD-1/PD-L1阻断以克服该类肿瘤免疫治疗耐药的新型联合策略。

肿瘤特异性主组织相容性复合体I类分子（tsMHC-I）缺陷或下调是导致CD8+ T细胞识别障碍及免疫检查点阻断（ICB）耐药的核心因素。尽管tsMHC-I受损型肿瘤常表现为“免疫冷环境”，但临床研究观察到部分此类患者仍能对PD-1/PD-L1阻断疗法产生响应。这一现象背后的非T细胞依赖性免疫补偿机制，及其如何影响肿瘤细胞抗原呈递水平，一直是肿瘤免疫领域亟待解析的关键科学问题。

研究团队通过多中心临床样本分析结合单细胞转录组测序及空间转录组技术，鉴定出一类富集于tsMHC-I受损的ICB响应患者中的COTL1^high自然杀伤（NK）细胞亚群。研究表明，COTL1^high NK细胞通过其表达的肌动蛋白结合蛋白COTL1稳定与PD-L1⁺ 巨噬细胞间的免疫突触结构。在这种紧密的细胞间相互作用下，PD-1/PD-L1阻断有效解除了对GITR下游信号的抑制，释放了巨噬细胞来源的GITRL对NK细胞的共刺激信号。激活后的COTL1^high NK细胞经历了显著的代谢与表观重塑，通过线粒体氧化磷酸化增强及乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）积累，促进了转录因子RBPJ启动子区的H3K27ac修饰，进而驱动IFNγ的持续分泌。释放的IFNγ能够重新上调肿瘤细胞的tsMHC-I表达，将“冷肿瘤”转化为可被T细胞识别的状态，从而强化适应性抗肿瘤免疫应答。

该研究阐明了在抗原呈递功能受损条件下，COTL1^high NK细胞如何通过与巨噬细胞的细胞间通讯代偿性启动免疫反应的重要机制，并证实了GITR激动剂联合PD-L1阻断在克服ICB抵抗中的临床潜力，为精准识别免疫治疗获益人群、开发新型NK细胞免疫疗法奠定了重要理论基础。

南京医科大学附属无锡人民医院陈云教授、中山大学邝栋明教授、山东第一医科大学种微教授和上海交通大学夏青教授为本论文共同通讯作者。南京医科大学无锡医学中心（附属无锡人民医院）博士后尤文化和胡楚鹏为本文的共同第一作者；该工作得到国家自然科学基金重点项目、区域联合基金重点项目、面上项目、江苏省优秀青年基金等项目资助。

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https://www.nature.com/articles/s41556-026-01925-9